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修改后的RNA在人类细胞中延伸端粒,变回老化时钟

2018-05-16
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来自斯坦福大学医学院的生物学家使用修改后的RNA类型来证明将人类端粒延长多达1,000个核苷酸的方法,将这些细胞的内部时钟扭转了相当于人类多年的寿命< / EM>

据斯坦福大学医学院的科学家说,一种新的方法可以快速有效地增加人类端粒的长度,染色体末端的保护帽与衰老和疾病有关。

被处理的细胞表现得好像比未经处理的细胞更年轻,在实验室皿中放弃而不是停滞或死亡。

科学家说,该过程涉及使用改进型的RNA,将提高研究人员为研究或药物开发生成大量细胞的能力。通过该过程延长了端粒的皮肤细胞能够分裂多达40倍以上的未处理细胞。这项研究可能会指出治疗由端粒缩短引起的疾病的新方法。

端粒是被称为染色体的DNA链末端的保护帽,它可以容纳我们的基因组。在年轻人中,端粒长约8,000-10,000个核苷酸。然而,它们随着每个细胞分裂而缩短,并且当它们达到临界长度时,细胞停止分裂或死亡。这个内部的“时钟”使得大多数细胞在实验室中生长超过几次细胞倍增困难。

'转回内部时钟'

“现在我们已经找到了将人类端粒延长多达1,000个核苷酸的方法,将这些细胞的内部时钟扭转了相当于人类多年的寿命,”斯坦福大学微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说。以及该大学干细胞生物学Baxter实验室主任。 “这大大增加了可用于研究的细胞数量,如药物测试或疾病建模。”

一篇描述这项研究的论文今天在FASEB杂志上发表。 Blau,也是Donald E.和Delia B. Baxter教授,是高级作者。斯坦福大学的博士后学者John Ramunas博士与休斯顿卫理公会研究所的Eduard Yakubov博士共同创作。

研究人员使用修饰的信使RNA来延长端粒。 RNA将DNA中基因的说明传递给细胞制造蛋白质的工厂。本实验中使用的RNA含有TERT的编码序列,TERT是天然存在的酶(称为端粒酶)的活性成分。端粒酶由干细胞表达,包括那些产生精子和卵细胞的细胞,以确保这些细胞的端粒保持在下一代的尖端形状。然而,大多数其他类型的细胞表达极低水平的端粒酶。

瞬态效应的一个优势

新开发的技术比其他潜在方法具有重要优势:这是暂时的。修饰后的RNA旨在减少细胞对治疗的免疫反应,并允许TERT编码信息比未修改信息更长时间。但它消散并在48小时内消失。此后,随着每个细胞分裂,新加长的端粒开始逐渐缩短。

这种瞬态效应有点像在一辆汽车缓缓停下来踩踏油门踏板。拥有更多能量的汽车将比同级车更远,但当它的前进动力消耗时,它仍然会停下来。在生物学水平上,这意味着被处理的细胞不会无限期地分裂,这会因为患癌症的风险而使其不太可能用作人类的潜在治疗。

研究人员发现,在几天的时间内,只有三次修饰RNA的应用可以显着增加培养的人肌肉和皮肤细胞中端粒的长度。 1,000个核苷酸的添加代表端粒长度增加10%以上。这些细胞在培养皿中分裂的次数比未经处理的细胞多得多:皮肤细胞约28次,肌肉细胞约三次。

Ramunas说:“我们对修改后的TERT mRNA起作用感到惊讶和高兴,因为TERT受到高度调控,必须与端粒酶的另一个成分结合。 “先前提供mRNA编码TERT的尝试导致了针对端粒酶的免疫应答,这可能是有害的。相反,我们的技术是非免疫原性的。延伸端粒的现有瞬态方法行为缓慢,而我们的方法只需几天就可以逆转十多年正常衰老过程中发生的端粒缩短。这表明使用我们的方法进行治疗可能很短暂且不经常发生。“

治疗的潜在用途

“这种新方法为预防或治疗衰老疾病铺平了道路,”Blau说。 “也有很多衰弱的遗传疾病与端粒缩短相关,可能受益于这种潜在的治疗。”

Blau和她的同事们对端粒感兴趣,因为她实验室的前期工作表明杜氏肌营养不良症男孩的肌肉干细胞的端粒比那些没有这种疾病的男孩的端粒短得多。这一发现不仅有助于理解细胞如何在新肌肉中起作用(或不起作用),还有助于解释实验室中受影响细胞生长能力有限的问题。

研究人员正在其他类型的细胞中测试他们的新技术。

“这项研究是端粒延伸发展的第一步,以改善细胞疗法,并可能治疗人类加速衰老的疾病,”John Cooke医学博士说。 Cooke是该研究的合着者,之前曾是斯坦福大学心血管医学教授。他现在是休斯顿卫理公会研究所的心血管科学主席。

“我们正在努力更多地了解细胞类型之间的差异,以及我们如何克服这些差异,使这种方法更加普遍有用,”Blau说,他也是斯​​坦福干细胞生物学研究所的成员,再生医学。

“有朝一日,杜氏肌营养不良症患者的肌肉干细胞的靶向可能会延长其端粒。还有治疗老年病如糖尿病和心脏病的意义。这真的打开了考虑所有类型的这种治疗潜在用途的大门。“

其他斯坦福大学的合作者是博士后学者Jennifer Brady博士和Moritz Brandt博士;高级研究科学家StéphaneCorbel博士;研究助理Colin Holbrook;和胡安圣地亚哥博士,机械工程教授。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01AR063963,U01HL100397 U01HL099997和AG044815),德国联邦教育和研究部,斯坦福生物X和巴克斯特基金会的支持。

Ramunas,Yakubov,Cooke和Blau是使用改性RNA进行端粒延伸的专利的发明人。

有关斯坦福大学微生物学和免疫学系的信息也支持这项工作,可在http://microimmuno.stanford.edu上查阅。

出版物:John Ramunas等人,“Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapid extends telomeres in human cells,”FASEB,2015; doi:10.1096 / fj.14-259531

来源:斯坦福大学医学院克里斯塔康格尔

图片:斯坦福大学医学院